말기암 환자가 사용하는 마약성진통제(아편유사체)를 대체 및 저감시킬 수 있는 신약 PAX-1정 개발을 위한 임상시험계획(IND) 승인 취득
1. 암 환자의 통증은 만성통증으로 전체 암 환자의 30% 정도가 마약성진통제를 사용하여야 하나, 마약성진통제는 장기투여시 내성으로 인하여 통증 제어가 불가능해 인간 존엄성마저 상실시키고, 부작용은 호흡곤란, 변비, 환각 등으로 폐해가 크다는 사실은 널리 알려져 있습니다.
코미팜은 마약성진통제(아편유사체)를 대체 및 저감시킬 수 있는 비마약성 진통제 신약 PAX-1정 개발을 위해 관계사가 2014, 2015년에 유럽연합특허청 및 미국특허청에 통증 치료제로 특허 등록이 되었고 호주에서 암성통증 치료 확인 임상 진행 중 불미스런 사태가 발생하였지만 대만에서 암성통증 치료제 임상시험 2상 승인을 취득하여 현재 임상이 진행되고 있습니다.
말기 암환자의 통증을 근본적으로 해결하기 위한 목적으로 356명의 암 환자를 대상으로 마약성진통제 대체 및 저감 임상시험 2상이 2022년 11월 1일 한국 식품의약품안전처로 부터 승인이 되었다는 통보를 받고 공시도 하였습니다.
2. PAX-1의 암성통증 치료 기전
우리가 사용하고 있는 진통제의 대부분은 뇌에 대한 통증신호를 차단하거나 이러한 신호에 대한 뇌의 해석을 방해하는 방식의 작용기전으로 내성의 문제점에 대하여 널리 알려져 있습니다. 당사가 개발 중인 신약 PAX-1은 일반적인 진통제 작용기전과 전혀 다른 근본적으로 통증을 치료할 수 있는 기전을 갖고 있습니다.
종양(암) 조직에 존재하는 염증세포는 감각수용체를 민감하게 하는 사이토카인을 방출하여 암환자가 만성통증을 겪게 합니다. 따라서 염증은 암성 통증에서 중요한 역할을 담당하며, 이 과정에서 사이토카인이 핵심 물질입니다. PAX-1은 비 마약성 물질로서 사이토카인 분비를 억제 하여 근본적으로 통증을 치료 합니다.
당사는 랫드 복막 말초 면역세포(대식세포)에 LPS를 함께 배양한 in vitro 시험이 수행되었으며, 해당 세포를 24 시간동안 PAX-1과 함께 배양 시 사이토카인 감소가 확인 되었습니다. 또한 LPS 자극 RAW 264.7 세포에서 PAX-1의 항염증 및 진통 효과를 확인하기 위한 시험이 수행되었으며, 해당 시험에서 PAX-1은 NF-κB 신호 전달을 억제하여 염증 반응의 매개물질인 iNOS, COX-2 및 TNF-α의 발현을 억제하고, Akt 신호 전달을 억제하였고, in vivo LPS로 유발된 ARDS 동물모델에서는 PAX-1 의 투여 농도에 따라 TNF-α, IL-1β, IL-6 등의 사이토카인 발현을 억제한다는 사실을 확인하였습니다.
3. 암성통증 치료제 개발의 최종 목표인 마약성진통제 대체 및 저감 목적의 신약을 개발하기 위한 임상시험 실시를 계획하게 된 동기가 있었습니다.
당사는 연세대 의과대학에서 표준 항암 치료제 젬시타빈 또는 젬시타빈과 병용 요법에 실패한 담도암, 담낭암 말기 환자를 대상으로 강한 마약성진통제 모르핀(Morphine)을 사용하고 있는 42명의 환자(전이성 질환 환자 41명)에게 PAX-1을 7.5mg/일 복용한 결과 20명(47.6%)이 모르핀량 감소 및 모르핀량 증가가 없는 결과(유지)의 효능이 확인 되었고 22명(52.4%)이 모르핀량이 증가 하여 효능이 없었던 것으로 확인 되었습니다. 이러한 결과는 악성 암이라는 최악의 조건을 갖고 있는 담도암, 담낭암 말기 환자에게서의 효능 확인입니다.
특히 효능이 없다고 판단한 22명(52.4%)에서는 모르핀 사용량이 증가하였지만, 증가된 모르핀의 양이 베이스라인(연구시작 시점) 대비 100mg 이상 증가한 비율은 8명(19.0%)정도인 것으로 확인되었습니다. 환자 중 항암 치료효과로 280일 이상 생존한 환자도 있었습니다.
담도, 담낭암 임상에 참여한 환자 대부분이 PAX-1 복용기간이 짧아 정확한 효능 확인에 어려움이 있었지만 금번에 실시할 임상은 5일 동안 통증이 미미하면 마약성진통제를 지속적으로 감소시키면서 8주 동안 복용하도록 설계가 되어 있습니다. 뿐만 아니라 폐암, 유방암, 위암, 췌장암, 담도 및 담낭암, 신장암, 난소암 등 거의 모든 암 환자를 대상으로 임상을 실시하기 때문에 효능에 대한 큰 기대를 갖고 있습니다.
4. 임상시험 대상 환자의 강한 마약성진통제 투약 기준
: 하기의 사항은 당사에서 확인한 강한 마약성 진통제의 종류와 이에 대한 투약 기준입니다. 정확한 기준에 대해서는 임상연구자와의 논의가 필요합니다.
1) 옥시코돈(Oxycodone) 성분 : 하루 3-5정(1일 25mg 이하)을 복용하고 있는 환자
2) 하이드로몰폰(hydromorphone) 성분 : 하루 3-5정(1일 10mg 이하)을 복용하고 있는 환자
3) 펜타닐(Fentanyl) 성분 : 하루 3-4정(1일 800μg 이하)을 복용하고 있는 환자
4) 코데인(Codeine) 성분 : 하루 2정(1일 240mg이하)을 복용하고 있는 환자
5) 트라마돌(Tramadol) 성분 : 하루 2정(1일 400mg 이하)을 복용하고 있는 환자
6) 부프레노르핀(Buprenorphine) 성분 : 경피흡수제(패취제)로서 2장 이하 사용하고 있는 환자
7) 타펜타돌(Tapentadol) 성분 : 하루 3-5정(1일 600mg 이하)을 복용하고 있는 환자
8) 모르핀(Morphine) 성분 : 하루 3-5정(1일 75mg 이하)을 복용하고 있는 환자
5. 당사는 이와 관련된 신약개발의 거점을 아시아 지역, 북미와 유럽지역, 남미지역으로 구분하여 다국가 임상을 실시할 계획으로 추진하고 있으며 현재 실시하고 있는 대만에서의 임상을 조기에 마무리 할 수 있는 방안도 구상하고 있습니다.
6. 본 임상시험은 헬싱키 선언 및 국제의약품규제조화위원회 임상시험 관리기준(ICH-GCP)의 지침에 따라 수행되어 집니다.
2022년 11월 2일
㈜코미팜 드림